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Iperadrenocorticismo (morbo di Cushing)

L’iperadrenocorticismo, detto anche morbo di Cushing o malattia di Cushing, è una patologia causata da un eccesso di cortisone (un tipo di ormone) in circolo nel corpo per lunghi periodi di tempo. Si tratta di una malattia cronica, che inizia in modo subdolo e con il tempo diventa debilitante. Inoltre può predisporre il cane a contrarre calcoli vescicali, diabete e tromboembolismo polmonare.

Sintomi

L’iperadrenocorticismo nel cane può presentare molti sintomi, ad insorgenza graduale e inizialmente poco definiti, spesso scambiati per il normale processo di invecchiamento. Uno dei sintomi principali consiste nell’eccessiva assunzione di acqua (polidipsia) e di conseguenza nell’emissione di una quantità eccessiva di urina (poliuria). Poiché il cane affetto dal morbo di Cushing ha la necessità di urinare più spesso, può accadere che pianga durante la notte per uscire a urinare oppure che non riesca a trattenere l’urina e sporchi in casa, sembrando incontinente. A volte il morbo di Cushing si accompagna all’infezione delle vie urinarie, causando perdite involontarie di urina rendendo il cane effettivamente incontinente.

Un aumento del consumo di acqua rispetto al solito non è esclusivo dell’iperadrenocorticismo ma può accompagnare moltissime altre patologie, tra cui insufficienza renale, malattie epatiche e diabete. Il cane beve normalmente 50 ml di acqua per chilo di peso; in caso di iperadrenocorticismo il consumo aumenta in modo notevole.
I cani con morbo di Cushing tendono a mangiare in modo eccessivo perché il cortisone stimola l’appetito e di conseguenza ingrassano molto. Inoltre il loro grasso corporeo si ridistribuisce aumentando molto nell’addome, cosa che conferisce loro una pancia detta “a botte”. L’addome ingrossato e pendulo è un sintomo molto comune, presente nel 90% dei cani con iperadrenocorticismo. All’aumento dell’addome contribuiscono anche l’ingrossamento del fegato e l’atrofia dei muscoli addominali.
La muscolatura si atrofizza, causando debolezza e scarsa resistenza all’esercizio; il cane è riluttante a muoversi e può apparire impigrito; può ansimare per il minimo sforzo.

L’eccesso di cortisone causa importanti sintomi a livello della cute. A causa dell’atrofia dei follicoli si verifica una perdita di pelo a livello del tronco, mentre la testa e le zampe sono risparmiate. Se tosato, il pelo fatica a ricrescere. La cute si atrofizza e appare assottigliata, grinzosa, con scarsa capacità di guarigione dalle ferite. La pelle dell’addome si ricopre di comedoni (punti neri) e può pigmentarsi diventando più scura. Le vene appaiono evidenti. La cute è particolarmente soggetta ad infezioni ricorrenti che causano prurito.

Addome di una cagna affetta da morbo di Cushing: si osserva l'addome ingrossato e privo di pelo.

Addome di una cagna affetta da morbo di Cushing: si osserva l’addome ingrossato e privo di pelo.

Particolare dell'addome: la cute è sottile e secca, le vene prominenti e vi sono abbondanti comedoni.

Particolare dell’addome: la cute è sottile e secca, le vene prominenti e vi sono abbondanti comedoni.

Nei casi avanzati si possono formare nello spessore della pelle depositi di calcio, detti calcinosis cutis, che appaiono come aree rilevate, infiammate e molto indurite che possono colpire qualunque parte del corpo.
Ogni cane può presentare una diversa combinazione di sintomi o anche un solo sintomo, di gravità molto variabile.

Cause

L’iperadrenocorticismo si manifesta quando il corpo è esposto per lunghi periodi a livelli eccessivi dell’ormone cortisolo (detto anche idrocortisone). Il cortisolo viene normalmente prodotto dalle ghiandole surrenali (due ghiandole poste accanto ai reni) dove viene immagazzinato per essere rilasciato quando si rende necessario. Questo ormone è essenziale per l’organismo e ha importanti funzioni. Entra in circolo in condizioni di stress, quando l’organismo deve prepararsi alla lotta o alla fuga, rilasciando grassi e zuccheri che devono essere rapidamente consumati dall’organismo e trattenendo acqua e sodio. Quando la presenza di cortisolo diventa cronica, si crea uno stato di consumo costante delle risorse che diventa debilitante.
Le ghiandole surrenali vengono controllate da una ghiandola posta alla base del cervello, la ghiandola pituitaria o ipofisi. Quando questa ghiandola rileva livelli troppo bassi di cortisolo produce un ormone, detto ACTH, che stimola le surrenali a produrre cortisolo. Quando questo ha raggiunto livelli sufficienti, l’ipofisi interrompe la produzione di ACTH. In tal modo nell’organismo normale vi è una costante regolazione dei livelli di cortisolo in circolo.
Ci sono tre meccanismi differenti che possono portare al morbo di Cushing.

Rappresentazione di come funzionano le ghiandole surrenali

Rappresentazione di come funzionano le ghiandole surrenali

Iperadrenocorticismo ipofisi-dipendente
Questa forma si presenta nell’85% dei cani con iperadrenocorticismo spontaneo. È causata da un tumore dell’ipofisi, generalmente benigno e molto piccolo ma che produce un eccesso di ACTH, il quale a sua volta stimola cronicamente le surrenali che si ingrossano e producono livelli elevati di cortisolo. In una piccola percentuale di casi il tumore ipofisario è abbastanza grande da comprimere il tessuto cerebrale circostante, causando sintomi neurologici.

Iperadrenocorticismo surrene-dipendente
Rappresenta il restante 15% dei casi di morbo di Cushing ad insorgenza spontanea ed è provocato dal tumore di una delle ghiandole surrenali che produce direttamente l’eccesso di cortisolo. Questo a sua volta induce un’atrofia della surrenale sana e fa cessare la produzione di ACTH da parte dell’ipofisi. I tumori surrenalici sono al 50% maligni.

Eccessiva somministrazione di cortisonici
I cortisonici sono una classe di farmaci, dall’azione simile al cortisone, spesso largamente abusati in medicina veterinaria. Se usati in modo appropriato sono estremamente utili per curare una varietà di condizioni, dal prurito all’artrosi e varie forme infiammatorie, ma se usati in quantità eccessiva, per periodi prolungati o in modo inappropriato possono indurre il morbo di Cushing, che in questo caso viene definito iatrogeno (causato dalla terapia). L’eccesso di cortisone somministrato al cane causa l’atrofia delle ghiandole surrenali e la cessazione di produzione di ACTH, effetti che possono reversibili ma che possono permanere per mesi dopo la fine della terapia. Nei cani che ricevono cortisone da lungo tempo l’interruzione della terapia cortisonica deve sempre avvenire in modo graduale e progressivo per permettere alle ghiandole surrenali di recuperare la loro funzionalità. È tuttavia più importante non eccedere nella somministrazione di cortisone e valutare sempre i pro e contro dei suoi effetti. Inutile dire che i farmaci cortisonici vanno sempre somministrati sotto stretto controllo veterinario.
Questa forma di morbo di Cushing presenta gli stessi sintomi delle forme spontanee, ma non necessita di terapia perché è reversibile con il tempo, interrompendo la somministrazione di cortisonici.

Diagnosi

La malattia colpisce i cani maturi e anziani (ovviamente la forma iatrogena si può presentare anche nei soggetti più giovani). Le razze predisposte sono Boston terrier, boxer, bassotto, schnauzer nano, barboncino e le razze nane in generale.
I sintomi clinici, essendo variabili per tipo e intensità, non permettono di emettere una diagnosi certa di iperadrenocorticismo, per la quale sono necessari test specifici. Nei normali controlli di routine e negli esami di base alcuni elementi possono far sospettare la patologia.

Nell’emocromo (l’esame delle cellule del sangue) si può osservare un cosiddetto leucogramma da stress, vale a dire una peculiare distribuzione delle cellule bianche: aumento dei neutrofili e dei monociti, diminuzione dei linfociti e degli eosinofili. Se questi elementi si osservano in un cane che non è stressato, possono suggerire la presenza del morbo di Cushing.

L’esame biochimico può mostrare un aumento della fosfatasi alcalina (SAP o ALP), un enzima prodotto dal fegato in misura maggiore per opera del cortisolo, e del colesterolo, che aumenta però in molte altre condizioni patologiche. Si osserva a volte anche l’aumento di un altro enzima, l’ALT, e un aumento lieve o grave della glicemia. Tutte queste alterazioni non sono specifiche e non permettono di diagnosticare da sole il morbo di Cushing, ma possono indicare la necessità di eseguire esami più specifici se si osservano in cani con sintomi compatibili.

Le urine sono in genere eccessivamente diluite a causa dell’aumento del consumo di acqua, vale a dire che presentano un peso specifico molto basso. I livelli di proteine possono essere aumentati per la perdita di albumine. Il 20% dei cani con iperadrenocorticismo presentano infezioni urinarie, spesso senza sintomi, rilevabili con un esame colturale dell’urina.

Test specifici

Se l’esame clinico e gli esami di laboratorio di base sono sospetti, per confermare la diagnosi sono necessari test specifici, che possono essere di vario tipo. Tuttavia, se il cane appare clinicamente normale, vale a dire non ha sintomi riferibili all’iperadrenocorticismo, non è necessario ricorrere ad approfondimenti diagnostici specifici solo perchè alcuni valori di laboratorio possono apparire alterati. Prima di procedere con i test è importante escludere che il cane abbia ricevuto farmaci a base di cortisone in una forma o l’altra (iniezioni, compresse, prodotti per le otiti, prodotti oftalmici) o che abbia potuto ingerire cortisonici accidentalmente (es. farmaci trovati in casa).

Test di soppressione con desametasone a basse dosi
Questo test è al momento considerato il test migliore per la conferma della diagnosi di iperadrenocorticismo; circa il 90% dei cani con morbo di Cushing risultano positivi a questo esame.
Il test si basa sul fatto che il desametasone, un ormone simile al cortisone, somministrato a un cane normale causa la temporanea sospensione della produzione di ACTH da parte dell’ipofisi, che a sua volta provoca una sospensione della produzione di cortisolo da parte delle surrenali. Se invece è presente un tumore ipofisario, questo continuerà a produrre cortisolo indipendentemente dalla presenza in circolo di un altro ormone cortisonico.
Il test si svolge prelevando al mattino un campione di sangue per valutare il valore di base di cortisolo e somministrando subito dopo una piccola dose di desametasone. Dopo otto ore si ripete il prelievo e si confrontano i due valori. Se il cane è sano nel secondo prelievo il cortisolo sarà diminuito; se ciò non accade il test sarà positivo, ossia indicherà la presenza di iperadrenocorticismo. A volte si esegue un prelievo anche dopo quattro ore, per precisare meglio il tipo di iperadrenocorticismo eventualmente presente.

Rapporto urinario cortisolo:creatinina
È un test di screening utile per escludere la patologia se risulta negativo ma non serve a confermarla nel caso in cui sia positivo, perché altre patologie possono dare un risultato positivo. Il proprietario deve raccogliere a casa (in condizioni di stress minimo) un campione di urina, da cui si valutano i livelli di cortisolo e di creatinina (un metabolita delle proteine escreto normalmente dai reni) e in particolare il loro rapporto. Se il livello di cortisolo, a paragone di quello della creatinina, è elevato il dato è sospetto e sono necessari ulteriori test di conferma.

Differenziazione del tipo di morbo di Cusghing

Una volta stabilita la diagnosi di morbo di Cushing si possono eseguire ulteriori esami per capire se la malattia dipende dalle surrenali o dall’ipofisi.
In alcuni casi la differenziazione è possibile durante il test di soppressione con desametasone a basse dosi, mediante il prelievo eseguito a 4 ore. In tal caso non sono necessari ulteriori esami. Se questo test non è discriminante servono ulteriori accertamenti. L’esame ecografico condotto sulle ghiandole surrenali può essere di aiuto. In caso di tumore surrenalico, infatti, una delle due ghiandole appare di dimensioni aumentate a causa del tumore, mentre l’altra appare atrofica a causa dei livelli elevati di cortisolo in circolo che ne blocca la funzionalità. Se le due ghiandole appaiono di dimensioni analoghe (entrambe normali o aumentate) significa che il tumore è ipofisario, perché l’ipofisi in tal caso produce un eccesso di ACTH che agisce su entrambe le ghiandole stimolandole a produrre cortisolo.
Un test ulteriore è il cosiddetto test di soppressione con desametasone ad alte dosi. Si somministra una dose più elevata di farmaco rispetto al test a basse dosi e si effettua un prelievo a due ore di distanza. I cani con tumori ipofisari mostrano una diminuzione di cortisolo, mentre quelli con tumori surrenalici no.

Terapia

La terapia chirurgica è molto difficile e rischiosa pertanto di norma si ricorre alla terapia medica. Non è necessario iniziare la terapia in ogni cane in cui si effettua la diagnosi di morbo di Cushing. La decisione dipende dalla gravità dei sintomi e da quanto questi disturbino il cane e il proprietario, ad esempio se il cane beve tanto da avere necessità di urinare in piena notte. Poiché si tratta di una patologia progressiva, è necessario monitorare costantemente lo stato di salute per decidere se e quando iniziare il trattamento. Il trattamento serve a combattere i sintomi, non la progressione del tumore, e va continuata per tutta la vita.

Il farmaco usato più comunemente per la cura dell’iperadrenocorticismo del cane è il trilostano. Il trilostano è l’inibitore di un enzima chiamato deidrogenasi 3-beta – idrossisteroido, coinvolto nella produzione di vari steroidi tra cui il cortisolo, di cui ne blocca la produzione.

Il trilostano va somministrato una o due volte al giorno con il cibo. Gli effetti collaterali più comuni sono lieve letargia e riduzione dell’appetito soprattutto all’inizio della terapia, quando l’organismo si deve adattare ai cambiamenti ormonali. La maggior parte delle reazioni sono lievi e reversibili con l’interruzione della terapia. Sono invece possibili reazioni avverse anche permanenti, dette addisoniane, che possono verificarsi in modo imprevedibile e a qualsiasi dose. Per questo motivo è essenziale effettuare monitoraggi regolari tramite esami del sangue. Secondo alcuni studi, il rischio di una reazione di questo tipo permanente o pericolosa per la vita durante la terapia con trilostano è del 2-3%.
Il trilostano non va somministrato alle cagne in gravidanza in quanto può causare aborto.
La dose del farmaco va modificata secondo i risultati dei periodici test (a 10-14 giorni, 30 giorni, 90 giorni e poi ogni 3-6 mesi). La terapia impiega alcune settimane a portare dei miglioramenti clinici (riduzione della sete e della produzione di urina, della fame eccessiva, del respiro affannoso e delle alterazioni cutanee).
Se la somministrazione di trilostano viene interrotta, i sintomi clinici ricompaiono entro pochi giorni.
La sopravvivenza media dei cani con iperadrenocorticismo trattati con trilostano è di due anni.